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FLUX DE TRAVAIL EN IMMUNOTHERAPIE
L'immunothérapie consiste à comprendre et à exploiter la relation entre le système immunitaire et les maladies.
Sur la base de cette analyse, l'immunothérapie est un type de thérapie qui utilise des substances pour stimuler ou supprimer le système immunitaire afin d'aider l'organisme à combattre le cancer, les infections et d'autres maladies. Le développement de produits biopharmaceutiques à base d'immunologie a connu une augmentation frappante ces dernières années et a apporté des contributions évidentes à la santé humaine.


Immunotherapies illustration of T-cells targeting Cancer cells
immunotherapy workflow

Le cancer est l'un des plus grands défis auxquels nous sommes confrontés: 

13M DE PERSONNES mourront du cancer en 2035 (OMS),  40% DES PERSONNES auront un cancer au cours de leur vie (ACS), 1.2T DOLLARS and no sense - Le coût du cancer dans le monde (OMS)
Les anticorps sont l'entité principale de l'immunothérapie, tandis que les thérapies par cellules T à récepteur d'antigène chimérique représentent l'avènement d'une nouvelle stratégie dans ce domaine. Il existe de nombreuses approches immunothérapeutiques potentielles, notamment des stratégies basées sur les cellules, comme le transfert cellulaire adoptif, des stratégies basées sur les voies réceptrices, comme l'inhibition des points de contrôle, et des approches basées sur les agents, comme la thérapie par anticorps.

Le génie génétique peut être intégré à toutes ces approches. L'édition de gènes peut être utilisée pour moduler les niveaux d'expression des récepteurs, induire la production de certaines molécules, changer les phénotypes cellulaires ou modifier l'intensité globale de la réponse immunitaire.

Aujourd'hui, les thérapies cellulaires évoluent et s'améliorent constamment et offrent de nouvelles options aux patients atteints de cancer. Les thérapies cellulaires sont actuellement évaluées, seules ou en association avec d'autres traitements, dans le cadre d'essais cliniques portant sur divers types de cancer. La thérapie cellulaire adoptive (ACT), également appelée immunothérapie cellulaire, est une forme de traitement qui utilise les cellules de notre système immunitaire pour éliminer le cancer. Certaines de ces approches impliquent d'isoler directement nos propres cellules immunitaires et d'en augmenter simplement le nombre, tandis que d'autres impliquent de modifier génétiquement nos cellules immunitaires (par thérapie génique) pour améliorer leurs capacités à combattre le cancer.

Les cellules utilisées peuvent provenir de deux sources différentes, selon le processus suivi. Dans le cas des greffes autologues, elles proviennent de la même personne qui recevra la greffe, le patient est donc son propre donneur. À l'inverse, les cellules d'une greffe allogénique proviennent d'une personne autre que le patient, qu'il s'agisse d'un donneur apparenté ou non apparenté.

Notre système immunitaire est capable de reconnaître et d'éliminer les cellules qui ont été infectées ou endommagées, ainsi que celles qui sont devenues cancéreuses.

Dans le cas du cancer, les cellules immunitaires connues sous le nom de cellules T tueuses sont particulièrement puissantes contre le cancer, en raison de leur capacité à se lier à des marqueurs appelés antigènes à la surface des cellules cancéreuses. Les immunothérapies cellulaires tirent parti de cette capacité naturelle et peuvent être utilisées de différentes manières :

Thérapie par lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL), thérapie par récepteurs de cellules T (TCR) modifiés, thérapie par cellules T à récepteur d'antigène chimérique (CAR), thérapie par cellules tueuses naturelles (NK).

En combinant les outils de la biologie synthétique tels que les CARs et CRISPR/Cas9 4 , nous avons une opportunité sans précédent de programmer de manière optimale les cellules T et d'améliorer l'immunothérapie adoptive pour la plupart, voire la totalité des futurs patients.

Les mutations somatiques acquises par les cellules cancéreuses peuvent être reconnues comme "non-soi" par le système immunitaire et sont capables d'induire une réponse immunitaire qui peut cibler et éliminer sélectivement les cellules tumorales. Un certain nombre d'étapes sont nécessaires pour que les peptides soient présentés au système immunitaire et chacun de ces processus présente des conditions optimales. Par conséquent, bien qu'il existe un grand nombre de néoantigènes5  potentiels dans certains cancers à forte charge mutationnelle, seule une fraction d'entre eux est capable de déclencher une réponse immunitaire. Avec l'amélioration des capacités moléculaires et in silico au cours des dernières années, le nombre de néoantigènes immunogènes identifiés a considérablement augmenté. Plus le nombre de néoantigènes vérifiés est important, plus les outils de prédiction in silico sont capables d'identifier de manière fiable ceux qui peuvent avoir une utilité clinique.

Analis fournit une expertise inégalée pour soutenir le développement de thérapies immunitaires contre le cancer, y compris : les thérapies cellulaires adoptives (ACT), les thérapies CAR T-Cell1 , les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire2 , les thérapies géniques3 , les vaccins. Nous sommes désireux de faire progresser la prochaine génération de thérapies cellulaires, en explorant comment valider de manière robuste les tests et faire progresser la caractérisation des analyses d'immunothérapie cellulaire afin de garantir des produits de thérapie cellulaire sûrs, efficaces et de qualité.

Vidéos d'introduction



Introduction et aperçu de l'immunothérapie

Discussion sur les bases de l'immunothérapie et des agents et techniques connexes couramment utilisés.

Thérapie cellulaire CAR-T : Introduction et aperçu
Vidéo sur l'introduction de la thérapie cellulaire CAR-T dans le cadre de l'immunothérapie.



Webinaires

                                                            

L'immunothérapie tient-elle ses promesses ? Regardez ce webinaire sur les progrès et les performances de l'immunothérapie, présenté par Jill O'Donnell-Tormey et Alex Y. Huang.


Progrès récents de l'immunothérapie - Diriger les cellules pour traiter les maladies - Webinar - Leena Gandhi
Regardez ce webinaire sur les progrès récents de l'immunothérapie en mettant l'accent sur l'orientation des cellules pour lutter contre la maladie, présenté par Leena Gandhi MD Ph.
1  La thérapie cellulaire adoptive utilisant des cellules T à récepteur d'antigène chimérique (cellules CAR-T) est une stratégie prometteuse d'immunothérapie du cancer qui s'est développée très rapidement ces dernières années. Les cellules CAR-T sont des cellules T génétiquement modifiées (soit celles du patient, soit celles d'un donneur) pour exprimer un antigène chimérique capable de reconnaître spécifiquement les antigènes spécifiques des tumeurs à la surface des cellules tumorales, puis de tuer efficacement les cellules tumorales. Les thérapies CAR-T sont considérées comme des médicaments de thérapie innovante (ATMP) en Europe, et plus précisément comme des médicaments de thérapie génique s (GTMP).

2  Les médicaments appelés inhibiteurs de points de contrôle immunitaire agissent en libérant un frein naturel sur votre système immunitaire afin que les cellules immunitaires appelées cellules T reconnaissent et attaquent les tumeurs.
Cette thérapie est parfois appelée blocage du point de contrôle immunitaire car la molécule qui agit comme un frein sur les cellules immunitaires - le point de contrôle - est bloquée par le médicament. Cela empêche le signal "off" d'être envoyé, permettant aux cellules T de tuer les cellules cancéreuses.

3  La thérapie génique humaine vise à modifier ou à manipuler l'expression d'un gène ou à altérer les propriétés biologiques de cellules vivantes à des fins thérapeutiques. La thérapie génique est une technique qui modifie les gènes d'une personne pour traiter ou guérir une maladie.
Les thérapies géniques peuvent fonctionner selon plusieurs mécanismes :
  •  Le remplacement d'un gène responsable de la maladie par une copie saine du gène.
  •  Inactivation d'un gène pathogène qui ne fonctionne pas correctement
  •  Introduction d'un gène nouveau ou modifié dans l'organisme pour aider à traiter une maladie.
Les produits de thérapie génique sont étudiés pour traiter des maladies telles que le cancer, les maladies génétiques et les maladies infectieuses. Il existe différents types de produits de thérapie génique, dont les suivants :
  •   L'ADN plasmidique : des molécules d'ADN circulaires peuvent être génétiquement modifiées pour transporter des gènes thérapeutiques dans les cellules humaines.
  •   Vecteurs viraux : les virus ont la capacité naturelle d'introduire du matériel génétique dans les cellules, c'est pourquoi certains produits de thérapie génique sont dérivés de virus. Une fois que les virus ont été modifiés pour supprimer leur capacité à provoquer des maladies infectieuses, ces virus modifiés peuvent être utilisés comme vecteurs (véhicules) pour transporter des gènes thérapeutiques dans les cellules humaines.
  •   Vecteurs bactériens : les bactéries peuvent être modifiées pour les empêcher de causer des maladies infectieuses, puis utilisées comme vecteurs (véhicules) pour transporter des gènes thérapeutiques dans les tissus humains.
  •  Technologie d'édition de gènes humains : les objectifs de l'édition génomique sont de perturber les gènes nuisibles ou de réparer les gènes mutés.
  •  Produits de thérapie génique cellulaire dérivés du patient : les cellules sont prélevées sur le patient, génétiquement modifiées (souvent à l'aide d'un vecteur viral), puis renvoyées au patient.
4  La technologie CRISPR/Cas9 (clustered regulatory interspaced short palindromic repeat/CRISPR-associated protein 9) est très prometteuse pour faire progresser ce domaine en raison de sa flexibilité, de sa simplicité, de sa grande efficacité et de son multiplexage dans l'édition précise du génome. Les systèmes CRISPR clivent l'ADN double brin, déclenchant un mécanisme de réparation de l'hôte qui peut inactiver le gène en introduisant des mutations d'insertion/délétion au niveau du site de clivage. Cependant, la véritable utilité de CRISPR est que ce clivage peut être dirigé à l'aide d'ARN guides, ce qui permet aux scientifiques d'inactiver des gènes spécifiques d'intérêt.
Malgré le succès des thérapies par cellules CAR-T, un certain nombre de patients ne peuvent recevoir cette thérapie en raison d'un nombre insuffisant de cellules T ou d'une progression rapide de la maladie. En outre, l'absence de réponse au traitement par cellules CAR-T est due dans certains cas à des défauts intrinsèques des cellules T autologues et/ou à l'incapacité de ces cellules à fonctionner de manière optimale dans un microenvironnement tumoral fortement immunosuppressif. Des efforts récents pour surmonter ces limitations en utilisant la technologie CRISPR/Cas9 ont été décrits, dans le but d'améliorer la puissance et d'augmenter la disponibilité des thérapies basées sur les CAR. En combinant les outils de la biologie synthétique tels que les CARs et CRISPR/Cas9, il existe une opportunité sans précédent de programmer de manière optimale les cellules T et d'améliorer l'immunothérapie adoptive pour la plupart, voire la totalité des futurs patients.
Pour plus d'informations sur la façon dont CRISPR peut être utilisé en immunothérapie, veuillez regarder la courte vidéo   STEP 2. VECTOR DESIGN & PRODUCTION. 

5   Un néoantigène est une nouvelle protéine qui se forme sur les cellules cancéreuses lorsque certaines mutations se produisent dans l'ADN tumoral. Il peut jouer un rôle important en aidant le corps à faire une réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses.

Démarrez le flux de travail ici 

Sources :

 Waldman, A.D., Fritz, J.M. & Lenardo, M.J. (2020). A guide to cancer immunotherapy: from T cell basic science to clinical practice. Nat Rev Immunol 20, 651–668 (2020). https://doi.org/10.1038/s41577-020-0306-5
Salas-Mckee, J., Kong, W., Gladney, W. L., Jadlowsky, J. K., Plesa, G., Davis, M. M., & Fraietta, J. A. (2019). CRISPR/Cas9-based genome editing in the era of CAR T cell immunotherapy. Human vaccines & immunotherapeutics, 15(5), 1126–1132. https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1571893
Hutchison, S., & Pritchard, A. L. (2018). Identifying neoantigens for use in immunotherapy. Mammalian genome : official journal of the International Mammalian Genome Society, 29(11-12), 714–730. https://doi.org/10.1007/s00335-018-9771-6
Immunotherapy Research and Information - Beckman Coulter

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